两个鸡蛋揭开了怪病之谜

这是一个很耐看的罕见疾病的诊断过程，峰回路转，虽然里面的专业术语大家可能看不懂，但是能把思路打开，传递一种思想。

很多罕见病，临床表现就是常见症状，但是这些症状会变异、隐藏、乱搭配、与常见病因矛盾，这让诊断很难。

但这时就得沉下心来，将所有不可能一一排除，留下正确的答案，最后控制患儿病情，让家长孩子看到希望。

下面大家看看黄新疆医生的这篇文章，感受一下诊疗过程吧。

目 录

1、什么是癫痫?

2、从一个特殊的案例说起

3、基因诊断，却依然令人迷茫

4、究竟是不是SLC25A13基因突变导致的希特林蛋白缺乏症?

5、从头开始：有心栽花花不开

6、意外事件：无心插柳柳成荫

7、案例给我们的警示

一、什么是癫痫?

癫痫，俗称“羊癫疯”，是一种由于大脑神经元超同步化异常放电导致大脑功能障碍的慢性疾病。

该病是小儿神经系统疾病中最常见的病种之一，人群患病率为5‰~10‰，我国约有1000万癫痫患者。

儿童癫痫给患者个人、家庭和社会带来严重的负面影响。无论在发达国家还是发展中国家，癫痫都已经成为一个重要的公共卫生问题。

有研究显示，儿童时期的癫痫发生率是成年时期的10~15倍，75%-80%的癫痫病人起病年龄在18岁以前，60%以上癫痫患者是儿童，每年有40多万新发病例。

癫痫在儿科临床比较常见，但是，在临床实践中，许多癫痫无法明确病因，只能对症治疗(即抗癫痫治疗)。

甚至不少案例多种抗癫痫药治疗效果欠佳，或治疗过程中病情加重，如运动或智力倒退。

我们今天要聊的就是这样的案例，诊断癫痫5年了，换了很多种抗癫痫药，仍有较多抽搐发作。那这种情况怎么办呢?

二、从一个特殊的案例说起

小涵涵是个漂亮可爱的女孩子，今年7岁多了。在小涵涵2岁多就诊断了“癫痫”，对于第一次发作，涵涵妈至今记忆犹新。

“当时在午睡，突然像触电了一样，全身乱颤，四肢强直、抖动，呼叫、掐人中和摇晃都没不行。当时我都慌了神了，记不清楚其他情况，只记得抽搐抽到嘴唇都发黑了。”时隔多年，回忆起第一次抽搐发作，涵涵妈仍心有余悸。

到当地医院抢救，一年没有再次发作。医生告诉她，如果是发热后抽搐，最常见于热性惊厥，与发热有关，多数长大后会自己好。麻烦在于，小涵涵发作时并未发热，似乎没有明显诱因。

医生说，没有发热的抽搐可能是癫痫，但是只有多次发作才能确认，如果只发作一次通常还不会给予药物治疗。

癫痫发作具有突发性，即你不知道它啥时候会再次发作，这种不确定感令人提心吊胆。

一年后，小涵涵再次在睡眠中抽搐发作，表现跟之前一样。医生多次查脑电图发现“癫痫波”，结合发作情况，诊断“癫痫”，开始给予左乙拉西坦(第1种抗癫痫药)治疗。第2年总共发作了3次，医生考虑单种抗癫痫药治疗欠佳，加用了丙戊酸钠(第2种抗癫痫药)。

第3年发作一次，停用丙戊酸钠。

第4年发作三次，再次加用丙戊酸钠，仍有癫痫发作，停用丙戊酸钠改为拉莫三嗪(第3种抗癫痫药)。口服拉莫三嗪出现皮疹，考虑过敏，停用。

另外，值得一提的是，拉莫三嗪出现皮疹可能是普通的药物过敏反应，也可能是药物相关的严重的变态反应——Steven Johnson综合征的早期表现。

该综合征早期表现为普通药物皮疹，逐渐扩大成片，甚至起泡、融合、剥脱及继发感染;除此之外，还会累及眼睛、口腔及气道黏膜，造成视力受损、气道阻塞、肺炎和呼吸衰竭，严重可致命。

由于癫痫发作反复，半年后加用托吡酯片(第4种抗癫痫药)。

第5年癫痫发作越发频繁，停用托吡酯。

就这样，经过来来回回多次药物调整，一次次“升级”抗癫痫药都不能有效控制病情。

三、基因诊断，却依然令人迷茫

在一年前的一次发作后到医院就诊到医院就诊，检验发现血氨(167umol/L)增高，并出现低血糖(具体不详)。

追问病史发现，患儿在既往的就诊中(4年前)，医生也曾提到有检验到低血糖，血氨是否增高不清楚。

医生认为，小涵涵有癫痫发作、发育倒退，伴有低血糖、高氨血症，提示可能存在先天性遗传代谢缺陷病(IEM)。

进一步检查串联质谱发现瓜氨酸、精氨酸增高，血酰基肉碱C5-OH增高，尿有机酸分析未见异常。

从串联质谱看出疾病对患儿机体的代谢有影响，但是没有出现特征性代谢谱，依然无法诊断。

近年来，基因检测技术突飞猛进，二代测序早已非常普及，成为医生诊断疾病的利器。但是，如何应用好高大上的技术，是一门艺术。需要医生有扎实的临床基础，才能准确判读检验结果的意义。

医生认为，小涵涵多年诊断不清，基因检测或许能拨云见月，找出病因。

果然，二代测序显示，小涵涵的SLC25A13基因存在致病性纯合突变c.2T>C，导致该基因编码的蛋白的第1号氨基酸由甲硫氨酸变为苏氨酸，既往报道致病，与患儿表型高度相关，认为是患儿的致病基因。

图：小涵涵二代测序结果

更为巧合的是，对患儿进行家系验证分析，父母都存在上述突变，都是该突变的携带者，符合遗传规律。研究人员对该突变采用软件验证，四款主流软件均显示该突变是有害的致病性突变。

基因检测结果、遗传模式、致病性分析和临床表现，似乎都支持患儿SLC25A13突变导致的疾病。

几乎所有的接诊医生都认可这种判断，如果故事到这里结束就皆大欢喜了。因为，SLC25A13突变所致的希特林蛋白缺乏症在新生儿期后可自发缓解，通过调整饮食结构、避免诱发因素，可以取得很好的治疗效果。

四、究竟是不是SLC25A13基因突变导致的希特林蛋白缺乏症?

SLC25A13是希特林蛋白(Citrin)缺乏症的候选基因，位于7号染色体，遗传模式属于常染色隐性遗传。

Citrin蛋白，它是一种线粒体溶质载体蛋白，在糖有氧分解、糖异生、尿素循环、蛋白质和核苷酸的合成过程中起着重要的作用。

因此，Citrin蛋白缺陷可导致多种复杂的代谢异常，包括糖代谢障碍引起的低血糖、高乳酸和半乳糖血症，氨基酸代谢障碍导致的高氨血症、低蛋白血症和高脂血症等表现。

希特林蛋白缺乏症患儿，在新生儿期表现为肝内胆汁淤积症，以黄疸、肝功能异常、凝血功能异常、高氨血症及低血糖为主要表现。

多数患儿经过治疗可以缓解，黄疸消退，给予饮食治疗能达到临床缓解，此后的整个儿童期可以跟正常儿童一样生长发育。极少数因为胆汁淤积、肝衰竭而需要肝移植。

这种病很神奇，多数经过饮食干预能够取得很好的效果。新生儿期或婴儿期，一旦确诊或者疑诊NICCD或黄疸持续不退即应该停止母乳喂养，选择无半乳糖、脂肪结构经过调整、不依赖胆汁吸收的治疗性奶粉。

也就是说希特林蛋白缺乏症患儿渡过了新生儿或婴儿期，可以跟正常儿童一样。但是，有研究证实，部分纯合突变的患儿症状缓解十年到数十年后可发展为致命性瓜氨酸血症Ⅱ型。成年内科医生几乎不认识这种疾病，所以一旦发作常常是致命性的。

图：希特林蛋白缺乏症不同时期不同临床表现，许多案例在新生儿期之后进入完全缓解。另一些病人在成年时由于摄入酒精等诱发致命性瓜氨酸血症II型。少数患者存在这两者的中间状态，如儿童期表现为癫痫或发育落后等。

但是，也有部分患儿在儿童期也可能出现介于新生儿肝内胆汁淤积症与成年瓜氨酸血症II型的中间状态表现。这种情况下，不同的个体有很大差异性。由于机体对某些食物代谢欠佳，患儿对不同食物也会有不同的偏好，即喜欢高蛋白质、低碳水化合物饮食。

然而，医生根据基因结果对患儿的饮食偏好问诊发现，小涵涵喜欢吃含糖高的食物，反而没有很喜欢吃高蛋白食物。平时吃经常吃高碳水化合物，不会引起任何不适。

当然，许多研究都表明，希特林蛋白缺乏症过了新生儿期可以进入完全缓解状态，可以没有任何临床表现，饮食偏好也有个体差异。如果有中间型的临床表现，可能单纯表现为癫痫。这么解释似乎也合理，毕竟基因检查是强支持证据。

但是，医生询问病史发现，患儿出生后并没有出现黄疸消退延迟的情况，更没有出现肝内胆汁淤积、低血糖、高氨等希特林蛋白缺乏症的新生儿期/婴儿期表现。

一方面是基因的强支持证据，另一方面是临床有不支持点，到底应该相信哪一个?

五、从头开始：有心栽花花不开

为了理清楚逻辑关系，医生认为应该最开始的原点出发,患儿主要的临床表现是癫痫，主要的生化特点是低血糖和高氨血症。

癫痫的诊治流程包括：确认癫痫发作——分析发作类型——排除癫痫综合征——查找癫痫病因——评估是否功能损伤及共病。

许多癫痫是特发性的，即找不到具体病因，只能对症治疗。但是，当合并其他异常，如该案例出现智力及运动后退，出现低血糖和高氨血症，需要努力查找病因，因为单纯抗癫痫治疗不能阻止疾病进展。那么，为什么不尝试从低血糖和高氨角度入手呢?

儿童低血糖的分析思路很复杂，在此我们不打算详细展开。总的来说主要包括：低血糖是在餐前还是餐后?是暂时性还是持续性低血糖?激素异常还是代谢异常?

其中，最重要的诊断方法为“饥饿试验”，即在密切监测下让患儿尽可能地饥饿，出现低血糖时检查激素、生化及代谢谱分析。

在询问病史中发现，患儿在某次进食后很快出现低血糖，主治医生认为饥饿试验后患儿有可能会很快出现低血糖表现。因此，饥饿试验的时间特意选在医护人手最充足的早上开始，以便密切观察及在出现危急情况时得到有效的抢救。

然而，第一次饥饿试验进行了7个小时，小涵涵的血糖依然“坚挺”，维持在正常人水平，提示患儿有较好的血糖动员能力。

医生做了个大胆的决定，做第二次饥饿试验、延长禁食时间。这次禁食了14个小时，患儿血糖依然“坚挺”，维持在正常人水平。这大大出乎了所有人的意料。

正是由于患儿的血糖储备和动员能力和正常人没有区别，但病史确实又曾在进食后不久就出现抽搐，检查有低血糖发作。这种病史和临床的矛盾令人困惑，难道病人描述病情时隐瞒了关键信息?

经过反复确认，病史是准确的。可以耐受长时间饥饿，又在某次进食后的很短时间内出现低血糖。医生断定，患儿可能是食物诱发的低血糖。再次做了个更大胆的决定——采用食物诱发低血糖发作!

但是，这次医生内部出现了分歧。

A医生：基因检查已知致病的纯合突变，符合遗传模式，且软件预测有害，父母也确实是携带者，SLC25A13基因突变可以解释患儿低血糖、高氨血症及癫痫，符合希特林蛋白缺乏症的中间型状态，按这个病治疗就可以了。

如果行食物诱发，患儿此前是进食高蛋白后诱发抽搐、低血糖和高氨表现，高蛋白诱发试验可能导致高氨血症，有诱发高氨脑病的风险。

B医生：患儿新生儿期没有希特林蛋白缺乏症的新生儿期表现，对饮食的偏好与希特林蛋白缺乏症完全相反，不能单纯因为基因阳性，就认为患儿临床及生化改变就是该基因突变所致的。

患儿饥饿试验证实有良好的血糖储备和动员能力，病史却提示餐后短时间出现低血糖，这种矛盾提示可能是某种食物诱发。只有给高蛋白饮食，才能诱发低血糖发作以明确诊断。

C医生：与其食物诱发，不如先对症治疗。基于基因结果减少低碳水化合物饮食，基于高氨血症给予低蛋白饮食，综合二者给予低碳水化合物低蛋白质生酮饮食。如果患儿就此缓解，那皆大欢喜;如果不幸发作，那告知发作时应该做的检查，以此鉴别。

三位医生各持一词，都有一定道理。最后，经过协商后，决定采取保守的方法，即先给予低碳水化合物低蛋白质生酮饮食治疗，出院后门诊随访。

六、意外事件：无心插柳柳成荫

特殊饮食是遗传内分泌疾病治疗的重要方法，比如甲亢需要低碘饮食，肝豆状核变性需要低铜饮食，有机酸尿症需要低蛋白饮食等等。因此，我科日常查房都要询问饮食情况。某日查房：

医生：小涵涵，早餐吃了什么东西啊?

小涵涵：两个鸡蛋……

医生：还有吃其他的吗?

小涵涵：没有了。

两个鸡蛋?医生脑子突然“嗡”了一下，糟糕，配餐可能出现问题了。主治医生立马想起前两天看过的文献，对于可疑蛋白敏感性低血糖疾病，采用纯蛋白饮食诱发低血糖发作……

不对，订特殊饮食餐，不是已经明确为“低蛋白生酮饮食”吗?原来，在与营养师定制了低碳水化合物低蛋白质生酮饮食食谱之后，食堂配餐出现了意外情况。

医生和营养室订餐是将一天的营养构成均分三餐，食堂厨师理解出现了偏差，把一天的蛋白都配在早餐，其余两餐生酮饮食。

医生在早上查房时意外发现了这种情况，而此时患儿早已进食结束。医生敏锐觉察到，这相当于一次蛋白诱发试验，立即安排医护到位监测患儿临床表现及随后的检查。

果然，患儿在进食后的2个小时就出现了低血糖(血糖正常范围3.9-6.1mmol/L)，3个小时后出现严重低血糖(1.6mmol/L)。在低血糖发作时检查发现患儿存在高氨血症和胰岛素水平升高。

对于正常个体来说，进食后血糖应该升高，患儿反而在餐后低血糖。这种情况提示患儿对食物中的某种物质不耐受，最常见的如进食富含亮氨酸食物后出现低血糖，同时合并高胰岛素、持续性高氨血症，见于一种罕见疾病——高胰岛素/高血氨综合征，即家族性高胰岛素血症6型。

对患儿的基因检查回顾发现患儿该病的候选基因存在突变：

图：患儿的基因检查复核发现GLUD1基因突变，该基因为家族性高胰岛素血症6型的候选基因。

至此，家族性高胰岛素血症6型可以解释患儿所有的临床情况及矛盾。

七、案例给我们的警示

经历人人都有，不总结你就没有经验。这个案例给我们太多启示：

(1)基因结果并非金标准，基因型需要与表型对应才能确定关系。患儿有希特林蛋白缺乏症基因纯合突变，并不代表目前的临床表型与其相关。

(2)每个人的基因都是不完美的：我们每个人身上可能都有几十个甚至上百个突变，这些突变多数没有表型。

其中，许多为携带状态，这种情况只要配偶不是携带者，就不会生出患病儿童。近亲结婚携带相同突变概率就会高很多，这也是法律禁止近亲结婚的生物学依据。

就算携带的突变为致病突变，也未必有表型，基因——转录——蛋白表达——酶活性，蛋白结构发生变化未必就会导致最终酶活性不足。就算相同突变，不同个体差异也很大，因为代偿途径不同，这就是“基因表达的异质性”。

(3)高精尖的技术、高大上的二代测序不能替代临床的思考过程，需要密切结合临床。

(4)事出异常必有妖，虽然希特林蛋白缺乏症中间型也可以表现为低血糖、高氨血症和癫痫，但是中间型少见和饮食史、新生儿期病史不支持，不能放过这么重要的信息。

(5)良好的病史询问，对疾病诊断非常重要，不能被辅助检查所替代。患儿病史明确为进食后不久出现低血糖，却能在饥饿试验中耐受14个小时，这种巨大差异极具临床意义。

(6)当医生需要注意很多细节，需要细心、耐心，在与护士、营养师，甚至食堂师傅沟通时要强调细节。如本病例，蛋白是均分三餐，而不是一餐给予一天的全部蛋白，另外两餐全部给予生酮饮食。

(7)反复癫痫治疗效果欠佳，调整多种抗癫痫药仍不能缓解，要努力查找病因。患儿既往的“抽搐发作”可能不是癫痫发作，可能是蛋白餐后诱发的低血糖发作。如果不解决病因，会因为反复食物诱发严重低血糖，导致脑组织受损，运动倒退，智力低下。

(8)医嘱开具后要跟踪执行情况，如果不是查房追问早餐饮食情况，会丧失良好的诊治机会，甚至因为诱发低血糖危象而危及患儿生命。

(9)医渡有缘人：患儿曾到多家三甲医院诊治，本次住院时间也很长。期间，医生也曾迷茫过，但是家属很信任医生，让医生有更多时间思考诊治策略，也才有后来的偶然事件及明确诊断。