多囊卵巢综合征

【概述】 多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,pcos；stein-leventhal syndrome；sclerocystic ovary disease)是以慢性无排卵、闭经或月*稀发、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大为临床特征的综合症候群。多囊卵巢综合征，是多内分泌轴功能紊乱所引起的疾病的终期卵巢病理改变，其最初的神经内分泌变化，是gnrh-gnh释放频率和脉冲振幅增加，lh/fsh比值增高。

【诊断】 诊断包括实检 典型的pcos，即所谓stein-leventhal综合征，诊断并不困难，然临床多见非典型者则应作必要的实验性检查和卵巢病理。 一、激素测定 (一)促性腺激素：约75%患者lh升高，psh正常或降低，lh/fsh≥3。 (二)甾体激素 1.雄激素，包括睾酮、双氢睾酮、雄稀二酮和17酮类固醇升高。由于shbg降低使游离态雄激素升高。 2.雌激素总量可达140pg/ml，雄二醇相当于卵泡早期水平约60pg/ml，性腺外雌酮生成增加使e1/e2≥1。 3.肾上腺dheas生成增加，血浆浓度≥3.3μg/ml，17羟孕酮也增高(正常lt;200ng/dl)，然若≥800ng/dl应考虑为迟发型先天性肾上腺皮质增生症，21羟化酶或11β羟化酶缺陷。若处200～800ng/dl者，应作acth试验(cotrosyn0.25mg iv)注药后60分钟17羟孕酮升高者为先天性肾上腺皮质增生。 (三)催乳素(prl)：约25～40%患者≥25ng/ml。 (四)胰岛素(insulin)；空腹胰岛素升高≥14mu/l，igf-i升高(正常120mmol/l)，血浆igf-i结合蛋白质降低(正常lt;300ng/ml)。 (五)阿黑皮素元(proopiomelancortin，pomc)及其衍生物：β-促脂素、β-内啡肽和β-msh升高，acth正常或升高。tsh和gh正常。 二、超声检查 双侧卵巢多囊性增大，被膜增厚回声强。被膜下可见数日较多，直径2～7mm囊状卵泡。卵巢间质回声不均，zg内膜肥厚，应注意排除zg和卵巢肿瘤及肾上腺病变。 三、后腹膜充气造影及zg输卵管造影 目的观察卵巢和肾上腺形态、大小，以鉴别再高雄激素血症原因。 四、诊刮和zg内膜病检 凡≥35岁患者，应作常规诊刮和内膜病检，以了解内膜组织学变化(腺囊型/腺瘤型/不典型增生过长)，并排除内膜癌。 五、内窥镜 包括陷窝镜和腹腔镜，以直接观察卵巢形态学或施以活检、穿刺、楔切和电烙等治疗。 六、ct和磁共振 以鉴定和除外盆腔肿瘤。 七、剖腹探查 以拟诊卵巢肿瘤或欲行卵巢楔切时施行。

【治疗措施】 一、不孕症治疗 即促排卵治疗，方法包括合理的饮食管理改善胰岛素拒抗、药物促排卵和手术腹腔镜治疗及助孕技术。 (一)饮食管理：重点是降低碳水化合物/脂肪摄入比率，以遏制胰岛素拒抗，减轻体重以平抑异常促性腺激素和雄激素分泌(pasquali 1986)。 (二)药物促排卵：以氯菧酚胺(clomiphene citrate,cc)为主，并适当配伍其他促排卵药物。 1.氯菧酚胺(cc)：系首选促排卵药物，使用简单、安全、有效，作为抗雌激素可在下丘脑-垂体水平与内源性雌激素竞争受体，抑制雌激素负责馈作用，引起gnrh-gnh释放，增加促发排卵，并直接促进卵巢甾体激素生成(kerin 1985)。 方法：于月*周期(或孕酮撤退出血)的第五天开始每天口服cc50～200mg，连服5天，每天最大剂量不超过250mg。以免引起高刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,ohss)。以上治疗连用3～6周期并监测排卵和妊娠率。 2.三苯氧胺：适用于cc治疗无效者。三苯氧胺也是一种抗雌激素，小剂量短程治疗可促进排卵，作用机理同cc。 方法：于月*周期(或孕酮撤退出血)的第二天(或第五天)20～40mg/d，连服5天。治疗效果相似于cc。 3.cc-hcc：适用于单纯cc不能促发排卵或合并黄体功能不健者。即在完成cc50～200mg/d×5治疗后，于月*周期的第十五天1次肌注hcg5000～10000单位，或在超声监测卵泡发育俟卵泡直径≥18mm，血清e2≥300～500pg/ml的次日肌注hcg。 4.cc-地塞米松：适用于pcos合并高雄激素血症，即血浆睾酮和dheas升高者。方法是地塞米松0.5mg/d，临睡前服用，该组治疗排卵率50%。 5.hmg-地塞米松：适用于cc治疗无效，低促性腺激素血症及高雄激素血症者。其排卵率81%，妊娠率75%。 6.hmg-hcc：适用于cc治疗无效及低促性腺激素血症者。hmg75～150u/d于月*周期第五天开始肌注，在超声监测卵泡发育和血清e2下俟泡臻于成熟后适时肌注hcg。 7.纯化fsh(pure fsh)-hcg：应用pfsh的目的在于，降低卵泡发育和卵细胞成熟过程中高lh和高雄激素血症的不利影响，并改善lh/fsh比值。最近的临床资料表明；在pcos应用gnrha脱敏后以pfsh替代hmg，并不明显改进ivf的成功率，故该组治疗仍待进一步观察。 8.gnrha-hmg-hcg:gnrha应用目的在于促进垂体脱敏，防止早发月*中期lh高峰及卵泡过早黄素化(premature luteinization)和平抑高雄激素血症。pcos予gnrha治疗4周后血浆雄激素可降至阉割后水平，但不影响肾上腺源雄激素分泌。该组治疗3周期的妊娠率达77%高于单纯hmg或hcg治疗组。 9.脉冲式gnrha疗法：适用于低促性腺激素血症者，然对pcos患者无明显的疗效。施以该组治疗后可见lh和睾酮升高，排卵率38%，妊娠率8%。 (三)助孕技术：仅有2组报道应用ivf/et治疗pcos不孕。dale(1991)44例治疗观察采用gnrha-hmg促超卵泡生成，周期采卵18.8±9个～19.3±6.1个，胚胎移植妊娠率33%。然由于ohss所致去消周期率(canceled cycle rate)达24.13%(14/58)，故助孕技术在pcos治疗中价值仍待深入研究。 二、手术治疗 包括卵巢楔切术和腹腔镜显微手术治疗。 (一)卵巢楔切术(ovarian wedge resection,owr)：owr治疗pcos的确切机转尚不甚明了。有两组文献报道，owr后3～4天血清to、adione、e1、e2明显降低，此后lh下降而fsh无变化，术后2周lh/fsh比值恢复正常相继出现卵泡发育和排卵。owr排卵率80%，妊娠率50%，术后粘连率41%(buttram 1975)。应用新显微外科技术和新粘连屏蔽法(new adhesive barrier method)。可以有效地防止术后粘连。 (二)腹腔镜卵巢治疗(laparoscopic ovarian treatment)：是一种新技术。即应用腹腔镜行卵巢多点啄活检切除(multiple punch biopsy resection,mpbr)、卵巢电灼(ovarian cauterization)和激光卵巢多点汽化(multiple ovarian vaporization)和激光楔切。 三、多毛症和高雄激素血症的治疗 pcos时，多毛症发生率20～80%，其严重程度与高雄激素血症非同步，而与5a还原酶活性相关。其治疗，依高雄激素来源(卵巢或肾上腺)和多毛症程度(轻、中、重)选择不同药物治疗。 (一)卵巢性高雄激素血症：选用口服避**(oc)、gnrha和ketoconazole(竞争型α受体阻断药咪唑啉imidazole衍生物)。 oc负反馈抑制gnrh-gnh释放，以减少卵巢雄激素生成，促进shbg合成，以降低游离睾酮浓度，并遏制zg内膜增生过长以治疗轻、中型多毛症。 gnrha经垂体脱敏和降调作用抑制卵巢雄激素生成，以治疗中、重型多毛症，须长程治疗。 ketoconazole经阻断细胞色素p450依赖酶活性抑制卵巢和肾上腺雄激素生成，其剂量500～600mg/d至少6个月。副反应是肝肾损害。 (二)肾上腺性高雄激素血症：主要选用糖皮质激素和ketoconazole治疗。糖皮质激素负反馈抑制acth释放，以抑制肾上腺雄素生成，有效率26%。 (三)抗雄激素药物：包括安体舒通(螺旋内酯spironolactone)、醋酸塞普隆(cyproterone acetate,cpa)和氟化酰胺(flutamide)。 安体舒通为醛固酮拮抗剂并具有多种抗雄激素活性，如抑制睾酮生成，增加睾酮向e1转化，拮抗5a还原酶活性和雄素受体(1986)。其剂量范围75～200mg/d。有效率72%。大量长程治疗，副反应为月*过多65%和月*间期出血33%。 cpa为17羟孕酮衍生物，雄激素受体拮抗剂，抑制gnh释放和卵巢雄素生成并增加睾酮mcr。因其半衰期较长故常配伍炔雌醇(ee2)作oc(cpa2mg ee235～50μg，dianette/diane)应用，或与天然雌激素配伍(序贯)应用，如cpa50～100μg/d于月*周期第五～十四天服用，同时予ee235～50μg或17β-e2100μg/d，第五～二十四天服用。长效注射剂型300mg/月(marcondes 1990)。大剂量(gt;100mg/d)起效快，小剂量(2～20mg/d)起效慢。 氟化酰胺仅为雄素受体拮抗剂，而不影响血清雄激素浓度(to、fto、△4dione、dheas和e2、shbg)。剂量250mg每日2～3次应配伍oc，以免引起意外妊娠男胎女化。 (四)多毛症治疗的药物选择：①轻症：oc；②中症/重症：安体舒通 oc；cpa oc；氟化酰胺 oc。除药物治疗外，局部美容治疗也是必要的。

【病因学】 一、遗传学因素 pcos是一种常染色体显性遗传，或x一连锁(伴性)遗传，或基因突变所引起的疾病。多数患者染色体核型46，xx，部分患者呈染色体畸变或嵌合型如46，xx/45，xo；46，xx/46，xxq和46，xxq。 二、肾上腺萌动假说 chom(1973)认为，pcos起源于青春前肾上腺疾病，即当受到强烈应激刺激时网状带分泌过多雄激素，并在性腺外转化为雌酮，反馈性地引起hp轴gnrh-gnh释放节律紊乱，lh/fsh比值升高，继发引起卵巢雄激素生成增多，即肾上腺和卵巢共同分泌较多雄激素致成高雄激素血症。高雄激素血症在卵巢内引起被膜纤维化增厚、抑制卵泡发育和卵，造成卵巢囊性增大和慢性无排卵。

【病理改变】 典型的多囊卵巢呈双侧硬化性多囊性变。大体观卵巢被呈纤维化或胶元性增厚、坚韧、光滑，而呈牡蛎色或灰白色发光增强。体积较正常增大2～倍。 卵巢剖面可见被膜下多量直径2～7mm囊状卵泡或较大潴留卵泡囊肿。镜检卵泡内颗粒细胞少而稀疏，卵泡膜细胞增生。闭锁卵泡增多，极罕见有黄体和白体。

【临床表现】 一、月*失调 表现为原发性闭经者仅占5%，而51～77%患者，呈现为继发性闭经，初潮年龄正常或延迟，继而月*稀发、月*过少或闭经。仍有规律月*者12%，功血伴黄体不健康22～29%。 二、不孕 74%(35～94%)系慢性无排卵所致。 三、多毛 69%(17～83%)，多见于口唇、下颌颊侧、下腹、耻上、股内侧和小腿外侧，并伴有痤疮、脂溢和脱发。多毛与高雄激素血症非同步。(lobo 1983). 四、肥胖 41%(16～49%)，多始于青春期前后，渐进性，此与高雄激素血症同化作用和性腺外雌激素促进细胞肥胖大所致。 五、卵巢增生 50～75%，为双侧对称性多囊性增大2～4倍，或为zg体积1/3～1/4为多囊型，亦有20～30%卵巢并不增大呈硬化型。 六、合并症 据统计≤40岁之zg内膜癌患者中19～25%合并pcos。约14%pcos在14岁内进展为zg内膜癌。

【鉴别诊断】 pcos应注意与引起闭经、多毛和卵巢增大的其他疾病相鉴别： 一、卵巢男性化肿瘤 包括支持一间质细胞瘤、门细胞瘤、类脂细胞瘤、性母细胞瘤、肾上腺残迹瘤、黄体瘤、畸胎瘤和转移癌。以上除性母细胞瘤外，其他肿瘤多呈单侧生长实质性肿瘤，雄激素分泌呈自主性，男性化症候明显，并常伴有腹水及转移灶。 二、肾上腺疾病 包括先天性肾上腺皮质增生、腺瘤和腺癌。后二者主要分泌雄烯二酮和dhea，亦为自主性分泌，不受acth促进和地塞米松抑制。而先天性肾上腺皮质增生症，21羟化酶缺陷者，有典型外*-泌尿生殖窦畸形伴性器发育不良。 三、甲状腺疾病 包括甲亢和甲低。甲亢时t3、t4、shbg增高，雄激素代谢清除率降低，使血浆睾酮升高致男性化和月*失调。甲低时，雄激素向雌激素转化增加致无排卵。 四、遗传性多毛症 有家族史，仅单纯性多毛而无pcos症状和体征。生育力正常。 五、卵巢卵泡膜细胞增生症(ovarian hyperthecosis) 该症促性腺激素分泌正常，卵巢不增大，但卵泡膜细胞呈巢(岛)性增生，血浆雄激素升高明显，伴严重男性化。对氯菧酚胺治疗不敏感。 六、胰岛素拒抗综合征和黑色素棘皮瘤 为一种脂岛素受体缺陷性疾病(a/b型)，可出现类似于pcos症状体征。其显著特征是，高胰岛素血症和颈、腋部黑色素棘皮瘤。 七、高催乳素血症 闭经、溢乳、不孕、prl和dheas升高，男性化症候不明显，卵巢正常。