儿童哮喘--长期控制药物

长期控制药物

1．ICS：

ICS是哮喘长期控制的首选药物，可有效控制哮喘症状、改善生命质量、改善肺功能、减轻气道炎症和气道高反应性、减少哮喘发作、降低哮喘死亡率。但现有研究表明ICS并不能根治哮喘。ICS通常需要长期、规范使用才能达到良好的控制作用，一般在用药1～2周后症状和肺功能有所改善，气道高反应性的改善可能需要数月甚至更长时间的治疗。每日规律使用ICS治疗学龄儿童哮喘的临床疗效优于间歇性使用或按需使用ICS。长期规律使用ICS对间歇性、病毒诱发性喘息可能部分有效。有研究显示，在哮喘患儿病毒性上呼吸道感染早期给予高剂量ICS可减少口服激素的需要；哮喘预测指数(API)阳性、反复喘息的学龄前儿童在呼吸道疾病早期给予短期高剂量(预干预)ICS可取得与长期低剂量ICS吸入相似的效果。但必须注意反复高剂量ICS吸入的潜在不良反应。

主要药物有二丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松，表1为不同ICS的儿童每日剂量的换算。每日吸入100～200 μg布地奈德或其他等效ICS可使大多数患儿的哮喘得到控制。少数患儿可能需每日400 μg或更高剂量布地奈德或其他等效ICS才能完全控制哮喘,大多数<6岁患儿每日吸入400 μg布地奈德或其他等效ICS已接近最大治疗效能。ICS的局部不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和口腔念珠菌感染。通过吸药后清水漱口、加用储雾罐或选用干粉吸入剂等方法减少其发生率。某些在肺内活化的前体药物(如倍氯米松)可减少口咽部沉积导致的不良反应。长期研究未显示低剂量ICS治疗对儿童生长发育、骨质代谢、下丘脑－垂体－肾上腺轴有明显的抑制作用。表2中<6岁儿童ICS每日低剂量，是指现有研究中未发现与临床不良反应相关的剂量，即相对安全剂量。

2．白三烯调节剂：

白三烯调节剂可分为白三烯受体拮抗剂(孟鲁司特、扎鲁司特)和白三烯合成酶(5－脂氧化酶)抑制剂。白三烯调节剂是一类非激素类抗炎药，能抑制气道平滑肌中的白三烯活性，并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛。目前应用于儿童临床的主要为白三烯受体拮抗剂(LTRA)孟鲁司特，可单独应用于轻度持续哮喘的治疗，尤其适用于无法应用或不愿使用ICS，或伴变应性鼻炎的患儿。LTRA可单独或与ICS联合应用于不同严重度哮喘的治疗，但单独应用的疗效不如ICS。LTRA可部分预防运动诱发性支气管痉挛。与ICS联合治疗中重度持续哮喘，可以减少糖皮质激素的剂量，并提高ICS的疗效。LTRA对<6岁儿童持续性喘息、反复病毒诱发性喘息及间歇性喘息部分有效，并可降低气道高反应性。有证据表明，在呼吸道感染早期服用LTRA，可以减少学龄前间歇性哮喘患儿的病毒诱发性喘息发作，并可能降低后续医疗需求。该药耐受性好，副作用少，服用方便。目前临床常用的制剂为孟鲁司特片：≥15岁，10 mg，每日1次；6～14岁，5 mg，每日1次；2～5岁，4 mg，每日1次。孟鲁司特颗粒剂(4 mg)可用于1岁以上儿童。

3．长效吸入型β2受体激动剂(LABA)：

主要包括沙美特罗(Salmeterol)和福莫特罗(Formoterol)。LABA目前主要用于经中等剂量ICS仍无法完全控制的≥6岁儿童哮喘的联合控制治疗。由于福莫特罗起效迅速，也可以按需用于急性哮喘发作的治疗。ICS与LABA联合应用具有协同抗炎和平喘作用，可获得相当于(或优于)加倍ICS剂量时的疗效，并可增加患儿的依从性、减少较大剂量ICS的不良反应，尤其适用于中重度哮喘患儿的长期治疗。鉴于临床有效性和安全性的考虑，不应单独使用LABA。目前有限的资料显示了<6岁儿童使用LABA的安全性与有效性。

4．茶碱：

茶碱与糖皮质激素联合用于中重度哮喘的长期控制，可有助于哮喘控制、减少激素剂量。但茶碱的疗效不如低剂量ICS，而且副作用较多，如厌食、恶心、呕吐、头痛及轻度中枢神经系统功能紊乱、心血管反应(心律失常、血压下降)。也可出现发热、肝病、心力衰竭。过量时可引起抽搐、昏迷甚至死亡。茶碱清除率个体差异很大，如每日用药剂量超过10 mg/(kg·d)，建议测定血药浓度，有效的控制治疗血药浓度为55～110 μmol/L(5～10 μg/ml)。最好用缓释(或控释)茶碱，以维持昼夜的稳定血液浓度。合并用大环内酯类抗生素、甲氰咪胍及喹诺酮药时会增加其不良反应，与酮替芬合用时可以增加清除率，缩短其半衰期，应尽量避免同时使用或调整用量。考虑到茶碱的有效性和毒副作用，目前一般不推荐用于儿童哮喘的长期控制治疗。

5．长效口服β2受体激动剂：

包括沙丁胺醇控释片、特布他林控释片、盐酸丙卡特罗(Procaterol hydrochloride)、班布特罗(Bambuterol)等。可明显减轻哮喘的夜间症状。但由于其潜在的心血管刺激、焦虑、骨骼肌震颤等不良反应，一般不主张长期使用。口服β2受体激动剂对运动诱发性支气管痉挛几乎无预防作用。盐酸丙卡特罗：口服15～30 min起效，维持8～10 h，还具有一定抗过敏作用。<6岁：1.25 μg/kg，每日1～2次；≥6岁：25 μg或5 ml，每12小时1次。班布特罗是特布他林的前体药物，口服吸收后经血浆胆碱酯酶水解、氧化，逐步代谢为活性物质特布他林，口服作用持久，半衰期约13 h，有片剂及糖浆，适用于2岁以上儿童。2～5岁：5 mg或5 ml；6～12岁：10 mg或10 ml，每日1次，睡前服用。

6．全身用糖皮质激素：

长期口服糖皮质激素(指超过2周)仅适用于重症未控制的哮喘患儿，尤其是糖皮质激素依赖型哮喘。为减少其不良反应，可采用隔日清晨顿服。但因长期口服糖皮质激素副作用大，尤其是正在生长发育的儿童，应选择最低有效剂量，并尽量避免长期使用。

7．抗IgE抗体(Omalizumab)：

对IgE介导的过敏性哮喘具有较好的效果。但由于价格昂贵，仅适用于血清IgE明显升高、高剂量吸入糖皮质激素和LABA无法控制的≥6岁重度持续性过敏性哮喘患儿。(作者：中华医学会儿科学分会呼吸学组 《中华儿科杂志》编辑委员会)